【人物与科研】华东师范大学刘路教授课题组：催化剂控制炔烃与p-QMs选择性反应的研究

导语

相比于传统的汇聚性合成，多样性合成能够以更为高效的方法快速获得结构多样的化合物库，这将大大加速药物研发前期的活性筛选环节。尽管在过去十多年中这一策略得到了长足的发展，发展新的策略依旧吸引着广大化学家们的兴趣。近日，华东师范大学刘路教授和复旦大学张俊良教授合作，利用廉价的金属Cu和Fe控制炔烃与对苯醌甲基化物（p-QMs）的反应，分别得到炔基取代的二芳基甲烷和卤代烯烃取代的二芳基甲烷衍生物，相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02810）。

刘路教授简介

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，有机化学学科负责人。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，也获得国家自然科学基金委“面上项目”以及上海市基础研究重点项目的资助。课题组成立以来从事绿色有机合成方法学研究，目前在重氮参与的C-H键官能团化和不对称催化等领域取得诸多进展，研究成果在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等杂志上发表文章三十多篇。

刘路教授课题组简介

课题组长期从事绿色有机合成方法学研究，在可控的选择性反应中有比较系统的研究基础，对苯酚衍生物的合成很有兴趣。在前期的研究过程中，利用催化剂调控，实现了苯酚对位高选择性的C-H键官能团化（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904-6907）和邻位C-H键官能团化（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807-14811）。利用配体和阴离子调控，实现了金催化萘酚的对位和邻位选择性C-H键官能团化（Chem. Sci. 2019, 10, 6553-6559）。同时，以p-QMs为原料，利用膦催化，也高效合成了一些苯酚衍生物（图1）。

图1：课题组前期利用p-QMs实现苯酚的合成

（来源：刘路教授课题组）

前沿科研成果

催化剂控制炔烃与p-QMs选择性反应的研究

二芳基甲烷作为一类重要的结构单元，其广泛存在于天然产物、药物、生物活性分子中（图2），利用亲核试剂对p-QMs的加成是合成这类化合物的有效方法（Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 7926）。在这个领域，我国的樊春安、孙建伟、廖建、邓卫平、姚和权、林爱俊、石枫、赵宇和国外的Enders、Jørgensen等多个课题组都做出了重要的贡献。虽然有很多亲核试剂都被用来与p-QMs反应，但是sp杂化的C亲核试剂研究得很少。炔烃作为一种常见的C(sp)亲核试剂，可以实现1,2-加成和1,4-加成，课题组设想能否用末端炔烃与p-QMs实现1,6-加成。

图2：具有二芳基甲烷的生物活性分子

（来源：Organic Letters）

作者经过大量的条件筛选，发现Cu(OTf)₂对炔烃的加成反应有很好的催化活性，反应可以80%的收率得到预期的炔烃加成产物3aa。遗憾的是，作者筛选了很多手性配体，但反应都几乎没有ee值。当使用40 mol% FeBr₃作为促进剂的时候，作者没有检测到预期的产物3aa，而是以76%的收率分离得到p-QMs的溴烯基化产物4aa，其为三组分反应的产物。控制实验表明，使用5mol% FeBr₃作为催化剂，并使用2当量的HBr作为溴源，也可以很高效地生成产物4aa（表1）。

表1：条件筛选

（来源：Organic Letters）

确认最优条件后，首先作者对铜催化的炔烃加成反应的底物范围进行了考察，发现对于一系列的炔烃和p-QMs，结果都非常理想（图3）。值得一提的是，烷基取代的炔烃和TMS取代的p-QMs不适合这个反应。

图3：铜催化的1,6-加成反应

（来源：Organic Letters）

只用40 mol%的FeBr₃（条件A）或者使用催化量的FeBr₃和2当量的HBr（条件B），p-QMs的溴乙烯基化反应都有广泛的底物范围（图4）。值得一提的是，只用FeBr₃时，产物的双键会有较好的Z/E选择性。

图4：铁促进的溴烯基化反应

（来源：Organic Letters）

除了溴以外，其它的卤素（氯、溴、碘）也可以发生类似的反应（图5）。

图5：铁促进的卤烯基化反应

（来源：Organic Letters）

最后，作者提出了可能的机理：两种金属在反应的过程中可能形成了不同的金属中间体。利用40 mol%的FeBr₃来促进反应的时候Z/E选择性较好，可能是因为形成了紧密的离子对中间体（图6）。

图6：可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

这一成果近期发表在Organic Letters上 （DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02810），华东师范大学2016级硕士生刘振力，本科生徐豪锋和硕士生姚腾飞分别为文章的第一、二、三作者，张俊良教授和刘路教授为该论文的通讯作者。感谢国家自然科学基金委面上项目（21572065,21772042），上海市科学技术委员会（18JC1412300）以及教育部创新团队（IRT_16R25）的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：[e-mail]